华南理工大学科研团队在肿瘤酸性微环境激活型纳米材料的研究方面取得重要进展！该研究通过发展了具有“质子晶体管”效应的pH超敏纳米去垢剂，使得具有裂解细胞膜活性的材料在杀灭肿瘤细胞的同时，突破了以往该类材料对正常细胞和组织的高毒性问题，为肿瘤乃至耐药肿瘤的治疗提供了新策略和新思路。3月25日，研究成果以论文形式在纳米技术领域顶级学术期刊Nature Nanotechnology上在线发表。
该研究由华南理工大学生物医学科学与工程学院、国家人体组织功能重建工程技术研究中心王均教授和熊梦华教授团队，与中山大学孙逸仙纪念医院鲍燕副研究员、中国科学技术大学肖石燕副教授合作。刘明冬博士后、黄良琪硕士与张伟男博士为论文的共同第一作者。
论文首页截图
据介绍，具有裂解细胞膜活性的材料可诱导对肿瘤细胞的“死亡之吻”，克服肿瘤细胞的异质性和耐药等问题。然而，这类材料对正常组织和细胞具有很强的毒性，临床上仅能通过瘤内注射的方式进行给药。这类材料通常包含阳离子和疏水区域的两亲性结构，其阳离子残基对负电性细胞膜产生强烈的静电吸引，疏水区域插入磷脂双分子层，产生类似去垢剂的膜裂解作用。遗憾的是，两亲性结构的上述材料也因此对正常组织和细胞产生较高的毒性。因此，其应用的关键是如何实现这类材料对靶细胞的选择性。
以往，研究人员通常利用致病性微生物和哺乳动物细胞之间细胞膜结构和组成的巨大差异，以及感染后的微环境与正常组织的显著差异，来调控两亲性平衡或设计感染微环境响应性的材料，以实现对病原体的选择性杀伤，用于抗菌等方面的应用。但该策略并不适用于对肿瘤细胞的杀伤，主要原因是肿瘤细胞的细胞膜成分和正常组织细胞的细胞膜的结构组成、理化性质差异不大；很多研究显示肿瘤组织和正常组织相比有特殊的理化微环境，如正常组织pH约为7.4，而肿瘤组织pH稍低，约为6.5-7.0，差异较小。上述研究旨在利用肿瘤组织和正常组织微小的pH差异，实现材料通过膜裂解活性的高精确调控，来解决该类材料在肿瘤治疗中的关键技术瓶颈。
研究团队发展了具有“质子晶体管”效应的pH超敏纳米去垢剂pTNTs（“Proton transistor” Nanodetergents），可将肿瘤组织中微小的pH变化信号放大，转变成强的细胞膜裂解活性“开/关”转换信号，从而实现对肿瘤细胞膜的选择性裂解和杀伤。研究通过大量筛选获得的材料P(C6-Bn20)，可在0.1的pH变化下对肿瘤细胞实现>32倍的毒性增强，在多种动物肿瘤模型中均显示出强抗肿瘤效应；而小鼠对该材料具有很强的耐受性，在50mg/Kg的剂量下没有观察到明显的肝肾毒性。pTNT的设计实现了在0.1的pH变化下膜裂解活性材料功能的精准控制，为肿瘤乃至耐药肿瘤的治疗提供了新策略和新思路。（图文/生物医学科学与工程学院 编辑/赵春旭）
附：科研团队及单位简介
王均教授及团队长期从事肿瘤酸性微环境激活型纳米药物及载体材料的设计与研究，率先提出基于2，3-二甲基马来酰胺键的肿瘤酸性微环境活化的纳米载体构建技术，发展了“电荷反转”、“尺寸可变”、“PEG脱壳”等肿瘤酸性微环境活化的纳米材料，可控调节纳米载体的电荷、尺寸、表面PEG密度、药物释放速率等，帮助实现纳米药物在体内各递送环节的高效协同，在Angew Chem Int Ed（2010, 49, 3621-3626，ESI高被引）、JACS（2011, 133, 17560-17563，ESI高被引）、Adv Mater（2012, 24, 5476-5480，ESI高被引）、ACS Nano（2012, 6, 771-781，被Nanomedicine, 2012, 7, 182-183专文点评）、PNAS（2016, 113, 4164-4169，ESI高被引，入围Research Frontier）、ACS Nano（2016, 10, 6753-6761，ESI高被引）、ACS Nano (2019, 13, 8648-8658)、Nano Lett (2019, 19, 8947-8955)、Angew Chem Int Ed (2020, 59, 7168)等发表了系列研究论文，并撰写综述Accounts of Chemical Research (2018, 51, 2848），具有较高的学术影响力，相关研究获广东省自然科学奖一等奖。
华南理工大学生物医学科学与工程学院于2017年12月成立，是华南理工大学广州国际校区首批建设的新工科特色学院之一，王迎军院士担任学院的首席科学家。学院面向生物医学发展前沿和健康产业重大需求，重点发展生物医学工程、生物医学科学、生物制药方向，利用粤港澳大湾区地缘优势，力求在生物医学学科前沿领域实现基础性、前瞻性、战略性突破。学院广纳全球英才，现有院士1人，国家级人才项目入选者2人，国家级青年人才项目入选者6人，PI在省部级以上人才项目入选率达80%。
国家人体组织功能重建工程技术研究中心成立于2009年，是由国家科技部正式批准以华南理工大学为依托单位建设的国家级科技创新与工程技术转化平台。中心在王迎军院士带领下，以提高人类健康水平为目标，建立了“医-工-研-企-监”协同创新机制，充分发挥华南理工大学多学科支撑和工程化优势，在人体组织修复与再生及相关领域的基础科学问题及人体组织功能重建共性关键技术等方面做出了卓越贡献，已成为一个集科技创新、成果转化、行业高技术人才培养于一体，且具有国际先进水平的科技创新平台，推动了医疗器械与生物材料行业的发展与进步。
